肺长TALK | 何雅億教授：ALK阳性NSCLC步入长生存时代，洛拉替尼引领慢病化治疗新格局

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解读ALK阳性NSCLC的治疗策略与研究进展。

非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球相关死亡的首要原因，其高发病率与高死亡率已成为公共卫生领域的重大挑战。据统计，全球肺癌病例中约85%为NSCLC，其中约3%-7%的患者携带ALK融合驱动基因变异。在化疗时代，ALK阳性往往提示患者预后较差。一项研究显示，ALK阳性晚期NSCLC接受传统化疗的中位总生存期（OS）为12.2个月，短于EGFR突变患者及驱动基因阴性患者 [1] 。

随着精准医学的发展，ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）彻底改写了ALK阳性NSCLC的治疗格局。以第三代ALK-TKI洛拉替尼为例， 其一线治疗的中位无进展生存期（PFS）已突破60个月，这一成就在恶性的治疗历程中堪称前所未有。为深入解析ALK阳性NSCLC的诊疗策略与未来方向，“医学界”特邀同济大学附属上海市肺科医院何雅億教授分享自己的独到见解，以提升临床医生对NSCLC治疗的关注和认知。

ALK-TKI的迭代更新与疗效突破

ALK融合突变是NSCLC的一类独特的分子亚型，何雅億教授指出，ALK阳性NSCLC患者的中位发病年龄较轻（约40岁），多数无吸烟史，确诊时多已处于晚期阶段，常伴有远处转移，传统化疗对其疗效有限，而ALK-TKI的出现为患者以及临床医生带来了新的希望。

当前，临床上的ALK-TKI可分为三代。克唑替尼作为第一代ALK-TKI开启了ALK阳性NSCLC小分子靶向治疗的时代。在作用机制上，克唑替尼属于ATP竞争性的ALK和c-MET抑制剂，可选择性抑制ALK融合，使酪氨酸激酶磷酸化水平下降，从而阻断下游细胞增殖、迁移。二代ALK-TKI包括塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和恩沙替尼等，这些药物增强了与ALK激酶结构域的结合力，且显示出更好的中枢神经系统（CNS）渗透性。

洛拉替尼是三代ALK-TKI，具有独特的大环酰胺结构，与ATP口袋的结合位点更深、更稳固，且亲脂性高、分子量较小。“该结构优势使得洛拉替尼的抗肿瘤活性更强、抗ALK突变谱更广、CNS穿透性更高。”何雅億教授表示。此外，当前四代ALK-TKI也在如火如荼地研发之中，相信也会为患者带来更多的药物选择。

随着可选药物的增多，如何为患者进行药物的排兵布阵成为了临床重要的议题。对于众多药物的疗效与安全性评估，何雅億教授分享了一项网络荟萃分析（NMA），该NMA共计纳入17项随机对照试验（RCT），对洛拉替尼、阿来替尼、布格替尼、依奉阿克、伊鲁阿克等多种药物的数据进行了系统对比。

结果显示[2]，在PFS数据方面，洛拉替尼相较于所有关键对照药物均显著降低了疾病进展或死亡的风险。具体HR值分别为，洛拉替尼对比阿来替尼（300mg 0.56；600mg 0.49）、布格替尼（0.44）、克唑替尼（0.19）、恩沙替尼（0.42）、依奉阿克（0.45）和伊鲁阿克（0.48）。

图1. 在更新的NMA中，洛拉替尼与其他ALK-TKI的PFS比较结果

在基线存在脑转移的亚组中，与阿来替尼（600mg）和布格替尼相比，洛拉替尼显示出具有统计学意义的PFS改善（HR分别为0.28和0.33）；在无脑转移亚组中，洛拉替尼同样较阿来替尼（600mg）和布格替尼有显著的PFS改善（HR分别为0.53和0.42）。在安全性方面，洛拉替尼导致治疗中断的不良事件（AEDC）发生率与阿来替尼保持相似，并较其他TKI更低，这表明AE是可控的。

ALK阳性NSCLC的研究新进展

近年来，ALK-TKI相关的临床研究取得了很多新进展，对此，何雅億教授强调，在ALK-TKI的研发历程中，我们见证了众多药物相继进入临床实践，为ALK阳性患者带来了更优的疗效和安全性，真正使这部分患者开启了慢病化时代。

ALK阳性晚期NSCLC的临床研究进展与药物研发

在随机对照研究中，洛拉替尼展现出了卓越的疗效与安全性。2024年公布的CROWN研究5年随访数据显示[3]，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到（NR），相较于克唑替尼组9.1个月的PFS有显著提高；洛拉替尼组5年PFS率高达60%，对此，何雅億教授强调，这意味着有60%的ALK阳性晚期NSCLC患者可通过洛拉替尼实现5年以上的疾病控制。

当前CROWN研究的OS数据尚未成熟，而洛拉替尼的全球Ⅱ期研究于近期更新了最终的OS随访数据。该研究根据入组患者的ALK和ROS1状态以及既往治疗情况，共分为6个不同的队列（EXP1-6），其中ALK阳性、初治患者为EXP1队列，ALK阳性、既往使用克唑替尼为EXP2-3A队列。结果显示，EXP1和EXP2-3A队列的中位OS均为NR，5年OS率分别为达到了76%和58%[4]，这进一步验证了洛拉替尼可为ALK阳性晚期NSCLC患者带来长期的生存获益。

此外，第四代ALK-TKI NVL-655的临床研究也正在进行之中，期待其能带来更多有价值的数据。同时，国内也在积极研发三代ALK-TKI，何雅億教授指出，这些药物在早期研究中显示出了对多种ALK融合及耐药突变（如L1196M、G1202R等）的显著活性。

治疗策略的拓展

除了新药研发外，临床研究也在探索新的治疗策略。何雅億教授谈道：“作为好药，我们希望能够用在前线，除了为晚期患者带来疗效之外，还能使更多早中期患者真正实现治愈。”针对于早中期的患者，ALINA研究也证实了ALK-TKI阿来替尼可降低ALK阳性患者术后复发或死亡的风险。

多项研究也探索了ALK-TKI在术前新辅助治疗中的应用潜力。以塞瑞替尼为例，其在新辅助治疗中展现出了令人鼓舞的效果。相关数据显示，塞瑞替尼新辅助治疗的客观缓解率（ORR）达到了100%，完全切除（R0）率达到了83.3%，主要病理缓解（MPR）率和病理完全缓解（pCR）率分别为57%和29%[5]。

INNOVATION研究评估了在Ⅲ期不可切的ALK阳性NSCLC患者中接受放化疗后进行伊鲁阿克巩固治疗的疗效。研究结果显示，伊鲁阿克巩固治疗的ORR为86%，12个月的PFS率达100%[6]。

在2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布的LORIN研究数据显示，针对III期ALK阳性NSCLC患者，洛拉替尼诱导治疗后接受手术或放化疗，并根据患者情况决定是否接受洛拉替尼巩固治疗，洛拉替尼新辅助治疗MPR达到77%，pCR率达到23%[7]。

基础研究的探索

在基础研究领域，研究者也进行了广泛的探索，尤其是针对ALK-TKI的耐药机制研究。随着一代、二代、三代甚至四代ALK-TKI药物进入临床研发及临床应用，临床愈发关注导致患者产生耐药的根本原因。同时，在生物标志物探索方面，也有研究聚焦于ALK融合突变的亚型及合并突变，并对这些因素与患者的疗效关系进行了深入分析。相信在未来，我们将能够运用更加精准的个体化治疗模式，为患者提供更优的治疗方案。

ALK-TKI对NSCLC临床实践的影响与未来展望

ALK-TKI为ALK阳性晚期患者带来的长生存结果，对肿瘤临床治疗实践或治疗理念产生了深远影响。首先，ALK-TKI优秀的疗效推动了ALK阳性NSCLC进入精准治疗和慢病化时代。“对于亚裔人群而言，发生率较高的EGFR突变是精准治疗的典范，而ALK融合则代表了精准治疗的精髓。”何雅億教授总结道。

此外，ALK-TKI的应用不仅显著延长了患者的生存期，还因其良好的安全性和便捷性，极大地改善了患者的生活质量。许多ALK阳性患者在靶向治疗期间，仍能继续旅行、工作，甚至参与社会活动。总的来说，这种慢病化管理的理念不仅提升了患者的治疗信心，也推动了肺癌治疗领域的进步。

还值得强调的是，随着ALK-TKI一线治疗生存数据的公布，“好药先用”的理念逐渐成为ALK阳性NSCLC的治疗共识。何雅億教授强调，“好药先用”包含两个方面，一方面，主张将好药应用于晚期患者的一线治疗。另一方面，“好药先用”也意味着更多早中期患者能通过精准有效的治疗，获得更多的治愈机会。这要求临床医生在患者初诊时就进行合理的药物排兵布阵，优化患者的治疗路径，提高治疗疗效。同时，也要持续关注患者的生活质量，确保患者不仅能够活得长，还能活得好。

最后，对于未来临床研究的期望和建议，何雅億教授指出，患者能够获得更优的治疗益处是我们对未来临床研究的首要期望。这不仅需要新药研发的持续深耕，同时还需探索小分子TKI和其他的疗法的联合应用，以提升疗效并确保治疗的安全性。同时，当前肺癌治疗已迈入个体化时代，还需细分患者群体，深入探究不同患者亚群的生物学特征及药物反应机制，从而为患者制定更加精准、个体化的治疗方案。此外，随着患者生存期的延长，应更加关注患者的整体状况，并通过长期随访和生活质量评估，为优化治疗方案提供依据，确保患者能够拥有更好的生活质量。

专家简介

何雅億 教授

同济大学附属上海市肺科医院 肿瘤科

主任医师 教授 博士生导师

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科行政副主任

上海市高端科学仪器技术创新中心副主任、临床研发中心主任

上海市质谱仪器工程技术研究中心转化中心主任

国家重点研发计划青年首席科学家

中国科协高端科技创新青年智库

工信部“揭榜挂帅”项目负责人

国家卫健委四大慢病课题负责人

CSCO “35 under 35”最具潜力肿瘤医生

上海市浦江人才

上海市青年拔尖人才

上海市曙光学者

上海医树奖青年科技创新奖

上海市银蛇奖

国际肺癌研究协会（IASLC）学者奖

中华医学会核医学分会委员会科普与信息传媒工作委员会 委员

CACA小细胞肺癌专委会 副主委

CACA肺癌整合防筛专委会 常委

CSCO专委会 秘书

CSCO青年专家委员会 委员

上海市女医师学会肺癌专委会 委员

国家自然科学基金评审专家

CSCO研究基金会评审专家

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参考文献：

[1] Lee JK, Park HS, Kim DW, et al. Comparative analyses of overall survival in patients with anaplastic lymphoma kinase-positive and matched wild-type advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2012 Jul 15;118(14):3579-86.

[2] Ou SH, Le H, Aiello E, et al. Evaluating the Optimal TKI for Patients With ALK Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (aNSCLC) in the First Line (1L) Setting: An Updated Systematic Literature Review (SLR) and Network MetaAnalysis (NMA) . 2024 ISPOR Europe.

[3] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.

[4] Ou SI, Solomon BJ, Besse B, et al. Final Overall Survival and Long-Term Safety of Lorlatinib in Patients With ALK-Positive NSCLC From the Pivotal Phase 2 Study: A Brief Report. J Thorac Oncol. 2024 Nov 22:S1556-0864(24)02484-5.

[5] Zenke Y, Yoh K, Sakakibara-Konishi J, et al. Neoadjuvant Ceritinib for Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with ALK Rearrangement: SAKULA Trial. 2019 WCLC.

[6] Wang L, Zou B, Zhou H, et al. Chemoradiotherapy (CRT) Combined with Consolidative Iruplinalkib for ALK/ROS1+ Unresectable Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): ALK+ Cohort Results from Part 1 of the INNOVATION Study. 2024 ASTRO.

[7] Zhong W.-Z, Zhang C, Yang Y, et al. Interim Analysis of a Phase 2 Prospective Trial of Induction Lorlatinib in Locally Advanced ALK-Positive NSCLC (LORIN). 2024 WCLC.

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